NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠中通过缩减胰高血糖素活性升高血糖并降低耐受

2012-5-24日刊发在Nature Medicine上的文章：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，作者Liangyou Rui指出，NF-kB作用于激底物(NIK)在很低脂饮品作用于的肥大豚鼠和遗传敲除肥大豚鼠中都，能增大受体底物很低皮质醇素的活性，从而下降皮质醇。

首先，在两种肥大豚鼠（很低脂饮品作用于和ob/ob豚鼠）大肠脏中都，NIK的活性极度下降，在用TNF-α（造成了瘙痒），H2O2（造成了氧化应激），PA（造成了大肠脂肪变性）刺激豚鼠大肠原代线粒体，NIK的活性也下降。

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第二：抑止NIK的活性能增加皮质醇。在NIK全身敲除的豚鼠，空腹皮质醇、持续性和酸持续性微小增加；在大肠脏NIK活性选择性抑止的豚鼠（包括很低脂饮品的野生型豚鼠和遗传敲除肥大豚鼠）中都，皮质醇及其它代谢物给与微小增加。

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通过Cre-loxP系统会，在大肠脏特异性抑止NIK的豚鼠中都，皮质醇、持续性及酸持续性检验仅给与增加；相反，作者将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice繁育逐步形成大肠特异性很低表达出来NIK的豚鼠，断定持续性和酸持续性不良。

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第三：NIK通过提很低受体底物很低皮质醇素的活性来增大大肠分解不下。在饥饿状态下，NIK 敲除豚鼠大肠异生微小比野生型豚鼠低，并且大肠异生的两个极为重要底物磷酸烯醇型式酸羧基底物和6磷酸乙酰表达出来量降低；在STZ糖尿病模型鼠，由于受体底物腺β线粒体冲击，不能分泌受体底物岛素，暨在受体底物岛素其会的情况下，NIK活性抑止的豚鼠皮质醇基本上给与增加，从而证明NIK不是通过受体底物岛素缺少，在大肠特异性很低表达出来NIK的豚鼠中都，受体底物很低皮质醇素持续性不良，因此推出NIK通过增大受体底物很低皮质醇素缺少。

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第四：在肥大豚鼠中都NIK介导受体底物很低皮质醇素的活性增大。在野生型豚鼠的大肠原代线粒体中都，在用TNF-α，H2O2，PA刺激后自组受体底物很低皮质醇素，分解不下微小增大，催化反应生产的极为重要底物表达出来量也下降；相反，在NIK敲除的豚鼠大肠原代线粒体中都，在用TNF-α，H2O2，PA刺激后自组受体底物很低皮质醇素，分解不下微小降低。

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第五：NIK能磷酸化CREB，并且增大CREB的准确度。NIK能磷酸化CREB，从而使CREB返素化减少，从而使受体准确度增大。之前有文献报道CREB介导催化反应。

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总之，肥大除了与经典的IKK-β–NF-κB1信号自营有关以外，还与非经典的NIK–NF-κB2自营有关。NIK自营通过增大受体底物很低皮质醇素的活性来下降皮质醇，IKK-β主要是增大受体底物岛素的抵抗。在肥大豚鼠中都，受体底物很低皮质醇素活性增大和受体底物岛素抵抗都由引致皮质醇下降和持续性降低。因此，NIK可能踏入一个新的外科手术2型糖尿病的抗癌药物。

编辑： 冯志华